26 April 2016 | Descoberta de complexo proteico abre caminho para tratamento da tuberculose e doenças relacionadas

Foi recentemente publicado na revista científica Journal of Cell Biology um estudo liderado por dois investigadores do CEDOC-NMS|FCM, Otília Vieira e Duarte Barral, em colaboração com investigadores da Universidade de Coimbra e da Harvard Medical School (HMS), que descreve o papel de um complexo proteico fundamental para o processo de reparação da membrana celular no contexto da infeção da tuberculose e outras doenças crónicas.
Na origem do estudo esteve a constatação por parte dos investigadores da HMS que as estirpes do patogénio da tuberculose (Mycobacterium tuberculosis), as estirpes virulentas e as não-virulentas, provocam ambas uma infeção, no entanto por mecanismos diferentes.
Em ambos os casos, a infeção causa danos na membrana da célula do hospedeiro causando a morte celular. No entanto, no caso de infeção com a forma virulenta do agente patogénico, a célula não é capaz de reparar os danos criados na membrana, o que leva a que o M. tuberculosis infete células vizinhas, propagando a infeção e causando tuberculose fulminante. Por outro lado, no caso de infeção com estirpes não-virulentas, as células também sofrem danos na membrana, mas são capazes de reparar esses danos, pelo que a célula infetada morre mas o microrganismo não se propaga para as células vizinhas.
Até este estudo sabia-se apenas que o mecanismo de reparação da membrana celular era dependente de cálcio e de um organito celular chamado lisossoma.
Ao verificar que a maquinaria envolvida neste processo de reparação da membrana celular não era conhecida, o grupo de investigadores debruçou-se na caracterização deste processo. Para isso, fizeram um “screening” para identificar proteínas que participassem no processo de reparação.
Foi então descoberta uma proteína, chamada Rab3a, que já tinha sido descrita noutros contextos, tais como sinapses neuronais, e que revelou ter um papel essencial na reparação da membrana celular uma vez que na ausência desta proteína a reparação é inibida. Para funcionar, esta proteína precisa de recrutar efetores, isto é, outras proteínas que se ligam a ela, formando um complexo proteico que se torna assim ativo e funcional. Estes efetores foram também identificados, levando assim à caracterização da maquinaria molecular envolvida na reparação da membrana celular por lisossomas.
Em particular, este complexo proteico é essencial para o posicionamento dos lisossomas na periferia da célula, perto da membrana celular, permitindo que haja fusão entre estes organitos celulares e a membrana celular, que cedem a sua própria membrana para tapar os poros criados na membrana das células, reparando os danos causados pela infeção com M. tuberculosis.
Esta descoberta tem extrema importância no contexto da tuberculose. No entanto, este avanço no conhecimento pode ser aplicado a outros contextos em que ocorram danos da membrana celular. Por exemplo na prática de exercício físico este processo é necessário constantemente pois as células musculares sofrem danos na sua membrana. O conhecimento adquirido poderá também ser usado no contexto de algumas doenças raras de sobrecarga lisossomal para permitir o desenvolvimento de novas terapias baseadas na libertação para o exterior da célula dos conteúdos lisossomais que causam estas doenças.
Este trabalho de investigação foi financiado pelo Programa Harvard Medical School-Portugal, foi merecedor de imediato do destaque internacional com uma chamada “spotlight” na própria revista científica e foi escolhido para integrar a lista Faculty1000 que reúne artigos de elevada importância e potencial.

Investigadores Responsáveis: Otília Vieira de Lysosomes in Chronic Human Pathologies and Infection Lab e Duarte Barral de Membrane Traffic in Infection and Disease Lab

Artigo original: A Rab3a-dependent complex essential for lysosome positioning and plasma membrane repair. J Cell Biol. 2016 Jun 20;213(6):631-40. doi: 10.1083/jcb.201511093.