21 February 2017 | Nova descoberta no combate à Doença de Parkinson: caminhos cruzados entre o envelhecimento e a neurodegeneração

Um grupo de investigadores do CEDOC-NMS|FCM (Centro de Estudos de Doenças Crónicas da NOVA Medical School|Faculdade de Ciências Médicas), liderado por Tiago Outeiro, é autor de um estudo que foi publicado na prestigiada revista PLoS Biology, que revela um novo potencial alvo terapêutico na doença de Parkinson, uma proteína reguladora com um papel preponderante nos processos de envelhecimento. Este estudo contou com o financiamento de várias entidades, nomeadamente a Fundação Michael J. Fox, a DFG e a EMBO.
A doença de Parkinson está associada à degradação dos neurónios produtores de dopamina, levando a um decréscimo da produção deste mensageiro químico no cérebro e, consequentemente, aos sintomas motores característicos da doença.
Para além desta alteração, nos pacientes com Parkinson verifica-se a acumulação de agregados proteicos, constituídos pela proteína alfa-sinucleína, nas células neuronais. Até à data, desconhece-se se esta aglomeração será uma das causas da doença ou um efeito desta, ainda que lhe esteja inegavelmente associada. Simultaneamente, também a proteína sirtuina 2 foi previamente associada à neurodegeneração, sendo uma reguladora chave de processos de envelhecimento.
Neste estudo, a equipa internacional de investigadores, explorou a interação entre estas duas proteínas e a forma como esta é determinante na doença de Parkinson, com o objetivo de desvendar os mecanismos de defesa contra a toxicidade da alfa-sinucleína.
Ao analisar esta interação, “verificou-se que a sirtuina 2 remove uma modificação química na alfa-sinucleína, chamada acetilação”, explicaram Rita Oliveira e Hugo Miranda, primeiros autores do estudo, e investigadores pós-doc do CEDOC. Com o objetivo de testar a importância desta modificação, os investigadores reduziram os níveis de sirtuina 2, o que se verificou levar a um decréscimo da agregação de alfa-sinucleína. Esta observação foi suportada através da expressão de uma versão mutante de alfa-sinucleína, com a capacidade de regular o seu próprio estado de acetilação, que também conduziu a uma redução da agregação proteica e consequente toxicidade.
O estudo foi extremamente completo, tendo avançado para estudos in vivo, em animais. “Usando inibição genética da sirtuina 2, os resultados foram semelhantes, revelando uma diminuição da agregação e toxicidade da alfa-sinucleína”, explicou Tiago Outeiro. Estes resultados confirmaram relevância da descoberta.
A importância da acetilação na regulação da toxicidade da alfa-sinucleína abre assim caminho para um novo alvo terapêutico na doença de Parkinson, focado na inibição da ação da proteína sirtuina 2.
Sobre a Doença de Parkinson:
A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa progressiva, afetando essencialmente o controlo motor. É conhecida pelo tremor em repouso, rigidez muscular, e dificuldade em iniciar movimentos, tornando-se debilitante à medida que vai progredindo. Ainda que seja uma patologia com maior incidência na população mais velha, também se registam casos em adultos com menos de 50 anos.
Estima-se que mais de 10 milhões de pessoas no mundo sofram de Parkinson, realçando alguns casos bem conhecidos do público como o do ator Michael J. Fox, da trilogia “Regresso ao Futuro”, ou da falecida estrela do boxe mundial, Muhammad Ali.

Investigador Responsável: Tiago Outeiro de Cell and Molecular Neuroscience Lab

Artigo original: The mechanism of sirtuin 2–mediated exacerbation of alpha-synuclein toxicity in models of Parkinson disease PLoS Biol. 2017 Mar 3;15(3):e2000374. doi: 10.1371/journal.pbio.2000374.