27 Dezembro 2016 | Quando doçura não é formusura: efeito os açúcares na doença de Huntington abre caminho para possível alvo terapêutico

A doença de Huntington é uma doença genética que afeta maioritariamente as capacidades cognitivas e motoras. Esta doença neurodegenerativa pertence a um grupo de doenças associadas à agregação de proteínas. No caso de Huntington a proteína chama-se huntingtina. Os doentes com Huntington perdem progressivamente o controlo dos movimentos corporais e, apesar de num estado inicial continuar a sua vida normal, tal como Dr. “Thirteen” Hadley da conhecida série Dr. House, gradualmente acabam por se tornar totalmente dependentes.
Uma equipa de investigadores, liderada pelo investigador do CEDOC-NMS|FCM Tiago Outeiro, é autora de um estudo que demonstra o efeito neurodegenerativo de uma reação entre proteínas e hidratos de carbono (associada a níveis de açúcares elevados) que provoca a agregação e toxicidade de proteínas no cérebro, na doença de Huntington.
A glucose é o maior fornecedor de energia dos neurónios, contudo problemas na sua metabolização podem causar danos no cérebro. Por exemplo, um produto do seu metabolismo, chamado metilglioxal, reage prontamente com proteínas através de uma reação, denominada glicação, gerando subprodutos que têm frequentemente um efeito danoso em proteínas. Até agora existiam estudos que indicavam que a hiperglicemia poderia afetar doenças neurodegenerativas, contudo, como este conceito não tinha sido ainda testado, o grupo de investigadores decidiu explorar o efeito da reação de glicação em doenças neurodegenerativas, usando o modelo de doença de Huntington.
Para tal, os investigadores começaram por manipular diretamente o nível do açúcar metilglioxal em leveduras e células humanas para provocar um efeito na glicação, e observaram que aumentando o nível deste açúcar existe uma maior acumulação de huntingtina, o que leva à sua agregação e consequentemente ao aumento da sua toxicidade.
Para além disso, avançaram para estudos in vivo usando o modelo da mosca da fruta. Neste caso, através de manipulação genética, observaram que promover a glicação provoca neurodegeneração nas moscas e diminui o seu tempo de vida.
Apesar de ser considerada uma doença rara, é estimado que a doença de Huntington afete entre 5 e 10 doentes por 100.000 pessoas. Hugo Vicente Miranda, um dos investigadores da equipa, refere que estudos prévios associavam a diabetes com doenças neurodegenerativas. Tiago Outeiro, baseado nos resultados deste estudo, vai agora mais longe, acrescentando que “fatores muito comuns na população como a hiperglicemia, prevalente nos prediabeticos/diabéticos, têm assim um efeito direto em doenças específicas como a Doença de Huntington, fazendo com que a doença se manifeste precocemente”. Uma carga adicional de açúcares potencia o fenómeno de glicação atuando diretamente na proteína huntingtina, promovendo a sua agregação e efeito neurotóxico. Uma vez que a glicação afeta a agregação da huntingtina levando ao desenvolvimento da doença de Huntington, este estudo sugere que no futuro se poderá estudar a glicação como um novo alvo terapêutico para esta patologia.

Investigador Responsável: Tiago Outeiro de Cell and Molecular Neuroscience Lab

Artigo original: Glycation potentiates neurodegeneration in models of Huntington's disease. Sci Rep. 2016 Nov 18;6:36798. doi: 10.1038/srep36798.